通常，在口服固體制劑(OSD)整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)，需要進(jìn)行各種特定的測(cè)試來(lái)評(píng)估其化學(xué)和物理特性。

國(guó)際**開(kāi)發(fā)**與質(zhì)量聯(lián)合會(huì)（IQ）報(bào)告稱(chēng)，“自十年前ICH Q1A穩(wěn)定性方案**發(fā)表以來(lái)，穩(wěn)定性科學(xué)已經(jīng)得到發(fā)展”。例如在《加速預(yù)測(cè)穩(wěn)定性（APS）：基礎(chǔ)知識(shí)和制藥行業(yè)實(shí)踐》一書(shū)，包括總共22章詳細(xì)的技術(shù)細(xì)節(jié)供開(kāi)發(fā)和執(zhí)行穩(wěn)定性研究的科學(xué)家使用。其中，水分活度（Aw）是此書(shū)中廣泛描述的概念之一。

      *初穩(wěn)定性試驗(yàn)通常在開(kāi)放式杯子或開(kāi)放式小瓶中進(jìn)行，將其中口服固體制劑（OSD）暴露在高溫和一定的相對(duì)濕度（RH）下，沒(méi)有保護(hù)性包裝。在一定時(shí)間后從試驗(yàn)箱中取出樣品進(jìn)行化學(xué)和物理分析。

      每種**都會(huì)吸附水分，但水的吸收速率以及OSD與試驗(yàn)箱中濕度達(dá)到平衡所需的時(shí)間可能會(huì)有很大差異。

      通過(guò)*初測(cè)量產(chǎn)品的水分活度，以及在暴露和吸濕期間隨時(shí)間的變化，可以確定OSD的水分活度與環(huán)境達(dá)到平衡的速度。

      在平衡狀態(tài)下，環(huán)境倉(cāng)的相對(duì)濕度相當(dāng)于產(chǎn)品的水分活度。水分活度是溫度的函數(shù)，定義了**產(chǎn)品中松散結(jié)合的水的比例；或者換句話(huà)說(shuō)，這些水是“活潑的”，可以參與不想要的反應(yīng)。因此，產(chǎn)品穩(wěn)定性可以根據(jù)水分活度來(lái)定義，將水分活度測(cè)試添加到穩(wěn)定性試驗(yàn)中是一個(gè)有用的工具。

      除了定義產(chǎn)品穩(wěn)定性外，水分活度還可以識(shí)別水分對(duì)OSD物理穩(wěn)定性的影響，使化學(xué)穩(wěn)定性仍在允許的范圍內(nèi)。

高水分活度會(huì)使降解速率指數(shù)增長(zhǎng)

      對(duì)水分敏感的**會(huì)與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，破壞原料藥中的化學(xué)鍵。這既降低了效價(jià)，又增加了雜質(zhì)含量。各種研究表明，在低濕度條件下具有多年穩(wěn)定性終點(diǎn)的化合物在40℃/75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存時(shí)他們的穩(wěn)定性終點(diǎn)發(fā)生了顯著變化，其穩(wěn)定性終點(diǎn)從幾年減少到幾個(gè)月。

      在下面的例子中，研究人員定量測(cè)定了溫度和濕度對(duì)硝西泮固體制劑分解的影響。硝西泮在雙分子酸堿催化反應(yīng)中降解速度取決于水分的多少。因此，兩種主要分解產(chǎn)物的比例將取決于（松散結(jié)合）水的可用性。強(qiáng)制破壞試驗(yàn)的結(jié)果如圖1所示，樣品在四種溫度（40、55、70和85°C）和六種相對(duì)濕度條件（30、40、50、60、70和80%相對(duì)濕度）下儲(chǔ)存在開(kāi)放的杯子中。圖1A描述了硝西泮降解常數(shù)（K）與溫度和相對(duì)濕度之間的明顯指數(shù)相關(guān)性；在對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪制時(shí)，觀察到線性相關(guān)性（圖1B）。在高相對(duì)濕度（80%相對(duì)濕度及更高）下，分解化合物變得不穩(wěn)定，因此無(wú)法輕易建立降解曲線。如前所述，平衡相對(duì)濕度相當(dāng)于產(chǎn)品的水分活度——因此，以下數(shù)據(jù)可以直接與水分活度相關(guān)，硝西泮的后續(xù)水分活度測(cè)量將決定產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

圖1 硝西泮在不同相對(duì)濕度和溫度下的降解速率

A)指數(shù)關(guān)系  B)對(duì)數(shù)關(guān)系

高水分活度降低溶出速率

化學(xué)穩(wěn)定性的測(cè)試還應(yīng)包括物理測(cè)試，以確定是否保持了其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性。即使原料藥本身對(duì)水分不敏感，高水分活度也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品某些配方的溶解速率、硬度或易碎性失效。在下面的例子中，研究人員通過(guò)研究體外溶出度和效價(jià)（化學(xué)穩(wěn)定性），評(píng)估了不同商品化環(huán)丙沙星（CIP）片劑在加速老化條件下（40°C/75%相對(duì)濕度）初級(jí)包裝的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，配方VII未通過(guò)體外溶出度試驗(yàn)和效價(jià)試驗(yàn)；60分鐘后，只有30.8%的**溶解，儲(chǔ)存6個(gè)月后，只有79.4%的原料藥殘留（表1）。僅6個(gè)月后，配方I未通過(guò)溶出試驗(yàn)，而效價(jià)仍在規(guī)范范圍內(nèi)。

表1 環(huán)丙沙星的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)

在另一項(xiàng)已發(fā)表的研究中，研究人員使用熱分析和X射線分析來(lái)研究鹽酸貝那普利的溶解穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，當(dāng)片劑在40℃/75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，即使溶出曲線發(fā)生變化，原料藥本身也沒(méi)有變化。當(dāng)含水量增加到臨界水平以上時(shí)，溶解速率呈線性下降。崩解劑的“預(yù)激活”導(dǎo)致片劑的結(jié)構(gòu)變化，是溶出速率降低的主要根本原因（表2）。

表2 鹽酸貝那普利的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)

      通過(guò)平衡相對(duì)濕度條件，這兩個(gè)溶解穩(wěn)定性示例中的結(jié)果可直接與產(chǎn)品水分相關(guān)。一旦溶解和水分活度之間的相關(guān)性已知，產(chǎn)品水分活度測(cè)量可用于確定產(chǎn)品溶解質(zhì)量。

激光法測(cè)量水分活度

      使用水分活度來(lái)幫助確定干燥藥品的穩(wěn)定性和質(zhì)量已經(jīng)變得非常重要，美國(guó)藥典USP<922>-水分活度通則的導(dǎo)言指出：“一些水可能緊密結(jié)合，無(wú)法參與化學(xué)、生物化學(xué)或物理化學(xué)反應(yīng)（例如，作為水合物），而有些水可以更自由地參與水解等反應(yīng)，或者可以提供一個(gè)支持微生物生長(zhǎng)的環(huán)境。確定可用（活性）水占總水量的比例很重要，水活度（aw）的測(cè)定提供了這一信息。”USP<922>中描述的水分活度方法之一是可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法，這是唯壹能夠準(zhǔn)確測(cè)量存在其他揮發(fā)物時(shí)的水蒸汽壓的技術(shù)。

AquaLab水分活度儀使用該技術(shù)直接測(cè)量樣品上方的水蒸氣壓。它可以進(jìn)行快速、無(wú)損測(cè)量，同一樣本可在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量。此外，該儀器配備了一個(gè)溫度受控的樣品室，允許在15°C至50°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。目前在各大型制藥企業(yè)都得到了廣泛的應(yīng)用。

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